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撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

自1979年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，p53基因一直是腫瘤學(xué)研究的焦點(diǎn)之一。在 Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)中用 p53 為關(guān)鍵詞搜索，可以找到超過(guò)十萬(wàn)篇文獻(xiàn)。在 Nature雜志2017年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)中，p53 基因以絕對(duì)優(yōu)勢(shì)位列過(guò)去幾十年最熱門研究基因榜第一名。

在多種腫瘤中，p53 是一個(gè)擁有廣泛而強(qiáng)大功能的抑癌基因，被譽(yù)為“基因組守護(hù)者”。p53 會(huì)響應(yīng)細(xì)胞中的各種應(yīng)激源（例如DNA損傷）而被激活。p53 的激活會(huì)促進(jìn) DNA 修復(fù)，或促進(jìn)異常的細(xì)胞受控死亡，從而阻止癌癥的發(fā)生和發(fā)展。因此，p53 基因突變?cè)谠S多癌癥中非常常見(jiàn)，超過(guò)一半的癌癥患者攜帶了 p53 基因突變。p53 基因的突變是癌癥發(fā)生、發(fā)展、治療耐藥性和預(yù)后不良的重要驅(qū)動(dòng)力。

近日，日本大阪大學(xué)的研究人員在Cancer Research期刊發(fā)表了題為：Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制——抑癌基因 p53 的表達(dá)竟會(huì)自相矛盾地促進(jìn)慢性肝病患者的肝癌發(fā)展。慢性肝病（CLD）患者肝細(xì)胞中 p53 的持續(xù)激活實(shí)際上可以促進(jìn)肝癌的發(fā)展。

慢性肝病（CLD）可由多種不同因素引起，包括病毒感染、飲酒和脂肪堆積等，所有這些因素都可以誘導(dǎo) p53 激活。之前的研究表明，p53 在慢性肝病患者的肝細(xì)胞中處于恒定的激活狀態(tài)。然而，尚不清楚這在慢性肝病的病理生理學(xué)中起什么作用。

研究團(tuán)隊(duì)表示，臨床數(shù)據(jù)清楚地表明，p53 在慢性肝病患者的干細(xì)胞中被激活，而 p53 是人體預(yù)防腫瘤形成的重要組成部分，因此，p53 在慢性肝病中的作用就變得更加耐人尋味了。

為了進(jìn)一步探索這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了在肝細(xì)胞中積累 p53 的肝癌小鼠模型（攜帶 KRAS-G12D突變），這是通過(guò)敲除 MDM2 基因來(lái)實(shí)現(xiàn)的，MDM2 蛋白能夠靶向降解 p53 蛋白。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些肝細(xì)胞積累 p53 的小鼠出現(xiàn)了肝臟炎癥、肝細(xì)胞凋亡和衰老相關(guān)分泌表型（SASP）增多，SASP 可導(dǎo)致附近細(xì)胞癌變。而該研究顯示，具有 p53 積累的小鼠確實(shí)增加了肝癌的發(fā)展。

研究團(tuán)隊(duì)還觀察到這些 p53 累計(jì)的小鼠具有干細(xì)胞樣特征的肝祖細(xì)胞（HPC）數(shù)量增加。研究團(tuán)隊(duì)分離這些 HPC 細(xì)胞，培養(yǎng)后注射到實(shí)驗(yàn)小鼠皮下時(shí)，這些小鼠會(huì)長(zhǎng)出腫瘤，這表明 HPC 在 p53 累計(jì)的小鼠的腫瘤形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

然而，當(dāng)研究人員進(jìn)一步敲除小鼠模型中的 p53 基因后，肝癌加速發(fā)展和其他相關(guān)表型不再發(fā)生。這說(shuō)明 p53 激活在肝癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

最后，研究團(tuán)隊(duì)將182名慢性肝?。–LD）患者和23名健康者的肝臟樣本進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，慢性肝?。–LD）患者的肝臟活檢樣本顯示，激活的 p53 表達(dá)與細(xì)胞凋亡水平、衰老相關(guān)分泌表型（SASP）、肝祖細(xì)胞（HPC）相關(guān)基因表達(dá)，以及后來(lái)的癌癥發(fā)展呈正相關(guān)。

根據(jù)這些試驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)道：在慢性肝病（CLD）患者的干細(xì)胞中激活的 p53 可以創(chuàng)造一個(gè)支持肝祖細(xì)胞（HPC）形成腫瘤的微環(huán)境。這提出了一個(gè)新的肝癌發(fā)生機(jī)制，作為最著名的抑癌基因，p53竟會(huì)促進(jìn)肝癌的發(fā)生。這些結(jié)果也提示了 p53 是慢性肝病患者潛在的癌癥預(yù)防治療靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-4390