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專訪李寅：合成生物，未來已來
繼 “DNA 雙螺旋發(fā)現(xiàn)” 和 “人類基因組測(cè)序計(jì)劃” 之后，合成生物學(xué)有望掀起第三次生物技術(shù)革命，將向農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、健康及環(huán)境等領(lǐng)域不斷深入發(fā)展。
近兩年來，這一學(xué)科也引起了學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的眾多關(guān)注。據(jù) CB Insights 統(tǒng)計(jì)，2021 年，全球合成生物初創(chuàng)企業(yè)融資達(dá) 180 億美元，一年的融資額接近此前 12 年間（2009 年至 2020 年）獲得的所有投資金額，并有望在今年再創(chuàng)新高。
僅在上半年，就有眾多合成生物學(xué)初創(chuàng)企業(yè)完成了融資，如昌進(jìn)生物、百福安、微元合成生物、衍微科技和微構(gòu)工場(chǎng)等。但其實(shí)合成生物學(xué)產(chǎn)品真正走向產(chǎn)業(yè)化仍需兼顧上游、中游和下游等過程。諸多學(xué)者也對(duì)此發(fā)表了自己的看法。
近日，生輝 SynBio 有幸邀請(qǐng)到了李寅老師，和我們分享其對(duì)于合成生物學(xué)及產(chǎn)業(yè)發(fā)展的看法。
合成生物產(chǎn)業(yè)正處于布局發(fā)展階段
生輝 SynBio：你從什么時(shí)候開始接觸合成生物學(xué)？
李寅：我的研究方向是代謝工程，本身就是合成生物學(xué)的一個(gè)重要領(lǐng)域，也是合成生物學(xué)最接近產(chǎn)業(yè)的一個(gè)領(lǐng)域。
系統(tǒng)接觸合成生物學(xué)，應(yīng)該回溯到 2010 年 5 月，Craig Venter 在 Science 上報(bào)道了首例具有人工合成 DNA 的細(xì)胞 “Synthia”，我參與高福老師及其研究生孫明偉撰寫的一篇文章 “從人類基因組到人造生命：克雷格文特爾領(lǐng)路生命科學(xué)”，發(fā)表在《生物工程學(xué)報(bào)》2010 年第 6 期。
（來源：生物工程學(xué)報(bào)）
隨后，在中國(guó)科協(xié)的支持下，楊煥明、高福老師與我在蘇州組織召開了一次 “合成生物學(xué)的倫理問題與生物安全” 學(xué)術(shù)沙龍。這次活動(dòng)主要討論了四個(gè)問題，包括：(1) 合成生物學(xué)應(yīng)該研究什么？(2) 我國(guó)應(yīng)當(dāng)怎樣更好發(fā)展合成生物學(xué)？(3) 發(fā)展合成生物學(xué)存在哪些倫理問題，應(yīng)當(dāng)怎樣去規(guī)范？(4) 在合成生物學(xué)的發(fā)展過程中，媒體、大眾和政府的角色是什么？
在楊勝利、曹竹安、趙國(guó)屏、張先恩等多位老師的推動(dòng)下，合成生物學(xué)研究逐漸受到重視。2010 年 12 月，由馬延和老師擔(dān)任首席科學(xué)家的 973 計(jì)劃重大科學(xué)問題導(dǎo)向項(xiàng)目 “人工合成細(xì)胞工廠” 啟動(dòng)，這是我國(guó)合成生物學(xué)領(lǐng)域布局的第一個(gè)重大項(xiàng)目，我也參與做了一些工作。
生輝 SynBio：據(jù)了解，你曾在大學(xué)和科研院校就職，您覺得在這兩者工作有何差異？各給您帶來了怎樣的啟發(fā)？
李寅：中國(guó)的大學(xué)和科研院所都是推動(dòng)合成生物學(xué)研究的重要力量。如果科研機(jī)構(gòu)具有組織力、協(xié)調(diào)力，則更容易開展一些更基礎(chǔ)、更系統(tǒng)、難度更大的科研和研發(fā)。
近期，由于產(chǎn)業(yè)資本和社會(huì)資本對(duì)合成生物學(xué)的關(guān)注，合成生物領(lǐng)域的企業(yè)研發(fā)中心和初創(chuàng)公司如雨后春筍般出現(xiàn)，在研發(fā)上形成了 “高校 - 科研院所 - 企業(yè)” 三駕馬車并駕齊驅(qū)的態(tài)勢(shì)，這有助于形成政府 - 科研 - 產(chǎn)業(yè) - 資本的合力。
目前，合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)正處于布局發(fā)展階段，產(chǎn)業(yè)生態(tài)尚未形成。需要有真正創(chuàng)新體制機(jī)制，貫通資本、知識(shí)、科學(xué)、技術(shù)和產(chǎn)業(yè)的新型研發(fā)機(jī)構(gòu)，來助力合成生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
已構(gòu)建 “最簡(jiǎn)酶促合成碳固定循環(huán)”
生輝 SynBio：我們關(guān)注到你在人工固碳方面有很大進(jìn)展（創(chuàng)建最小化的人工固碳循環(huán)），你當(dāng)時(shí)選擇此研究的思路是什么？
李寅：我們從 2009 年開始從事二氧化碳的生物轉(zhuǎn)化研究。從天然光合生物的代謝途徑改造，到新型固碳酶的發(fā)掘和改造，再到人工固碳途徑的設(shè)計(jì)合成，我們對(duì)這個(gè)方向的認(rèn)識(shí)不斷深入，思路也在不斷調(diào)整和轉(zhuǎn)變。
已知天然固碳途徑一般都要十步反應(yīng)以上。我們研究的出發(fā)點(diǎn)很簡(jiǎn)單：能不能減少一些反應(yīng)步驟？最后，肖璐博士做成的 POAP 循環(huán)，只用四步反應(yīng)就實(shí)現(xiàn)了人工生物固碳，反應(yīng)步驟接近理論最少極限，被張先恩老師近期的文章《世界生命科學(xué)格局中的中國(guó)》點(diǎn)評(píng)為 “最簡(jiǎn)酶促合成碳固定循環(huán)”。
▲圖丨 POAP 循環(huán)（來源：論文）
生輝 SynBio：你怎么看待近一年來我國(guó)科學(xué)家在人工固碳方面取得的一些研究進(jìn)展（二氧化碳合成淀粉，二氧化碳合成脂肪酸和葡萄糖的脂肪酸）？你覺得合成生物學(xué)的出現(xiàn)給人工固碳帶來了哪些突破？
李寅：在 “碳達(dá)峰、碳中和” 的國(guó)家戰(zhàn)略下，我國(guó)科學(xué)家近年來在化學(xué)法、生物法、化學(xué) - 生物法實(shí)現(xiàn)二氧化碳的轉(zhuǎn)化利用方面都取得了很大進(jìn)展。
馬延和老師領(lǐng)導(dǎo)完成的人工合成淀粉工作，其重要性不僅僅是科學(xué)上的創(chuàng)新，更重要的是同時(shí)瞄準(zhǔn) “碳中和” 與 “糧食安全” 的重大問題，孕育著可預(yù)見的豐富應(yīng)用場(chǎng)景和巨大的產(chǎn)業(yè)機(jī)遇，是一項(xiàng)同時(shí)具有 “大、實(shí)、新” 特點(diǎn)的 “0 到 1” 科技突破，意義重大。
這一重大突破，本質(zhì)上是創(chuàng)建了一種新的能量利用方式，利用盡可能高效的能量輸入，和盡可能少的反應(yīng)步驟，將二氧化碳轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)碳鏈有機(jī)物質(zhì)。
究其根本，是人類一直在努力改變對(duì)傳統(tǒng)能源和資源的利用方式和水平，不斷突破自然界已有的物質(zhì)和能量轉(zhuǎn)化路徑和效率。這類突破在人類歷史上不斷出現(xiàn)，帶動(dòng)人類文明不斷向前發(fā)展。
近期的二氧化碳合成葡萄糖和脂肪酸成果，以及未來可能出現(xiàn)的類似研究成果，都可歸結(jié)于此。
這些 0 到 1 的優(yōu)秀科研成果如何轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，實(shí)現(xiàn) 1 到 100 的社會(huì)價(jià)值，將更有意義，也非常值得期待。
技術(shù)驅(qū)動(dòng) VS 市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)
生輝 SynBio：請(qǐng)問你之前有沒有一些技術(shù)轉(zhuǎn)化案例？如有的話，在產(chǎn)業(yè)化之路是否有遇到一些困難又是如何解決的？可否與我們分享一下。
李寅：生物技術(shù)以創(chuàng)新產(chǎn)品為導(dǎo)向，實(shí)現(xiàn)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)價(jià)值是很多研究人員的目標(biāo)。我們也與很多國(guó)內(nèi)外企業(yè)開展過合作，通過對(duì)生產(chǎn)菌種或酶進(jìn)行改造優(yōu)化，在工廠原有設(shè)備、工藝條件下提升產(chǎn)能和效率，為企業(yè)帶來效益。
新酶、新菌種從實(shí)驗(yàn)室走向工廠的過程中，會(huì)遇到一些和實(shí)驗(yàn)室條件下很不一樣的挑戰(zhàn)。企業(yè)工程技術(shù)團(tuán)隊(duì)能力越強(qiáng)，新技術(shù)就越容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。同樣，研發(fā)人員越了解產(chǎn)業(yè)化過程中的約束條件，就越有利于在實(shí)驗(yàn)室做出符合產(chǎn)業(yè)需要的技術(shù)。
生輝 SynBio：你覺得合成生物學(xué)在選品層面，還需要考慮哪些因素？除了選品，合成生物學(xué)走向市場(chǎng)需要還需要解決哪些問題？
李寅：最近大家討論很多選品的問題。選品主要是兩個(gè)方向：一是有現(xiàn)成市場(chǎng)，能不能以更低的成本做出來。二是沒有現(xiàn)成市場(chǎng)，能否低成本做出來，并創(chuàng)造市場(chǎng)。這兩個(gè)方向，從根本上說是市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)還是技術(shù)驅(qū)動(dòng)的問題。
從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，通過新技術(shù)、新產(chǎn)品來創(chuàng)造新的需求，更有想象力和發(fā)展空間，當(dāng)然難度也更大，其中涉及監(jiān)管審批方面的問題，需要政府部門更多的支持。
以中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所的張學(xué)禮博士和中國(guó)科學(xué)院微生物研究所的陶勇博士為代表的一批科學(xué)家，在這兩個(gè)方向上都做出了示范性的貢獻(xiàn)，推動(dòng)了相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
新技術(shù)、新產(chǎn)品在實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化、創(chuàng)造新市場(chǎng)的道路上肯定會(huì)遇到各種困難，會(huì)遇到技術(shù)、市場(chǎng)、資金等各方面的風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)主要都是企業(yè)家在承擔(dān)。實(shí)驗(yàn)室的科研可以在近乎理想的狀態(tài)下進(jìn)行，但技術(shù)的商業(yè)化就需要考慮很多邊界條件的約束。
因此，企業(yè)家的視野、格局、胸懷以及對(duì)創(chuàng)新的追求，決定了新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的速度。在合成生物制造領(lǐng)域，我們已經(jīng)看到數(shù)位具有這樣特質(zhì)的企業(yè)家， 他 / 她們對(duì)合成生物科技創(chuàng)新的熱情，令人尊敬。
一個(gè)產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室走向市場(chǎng)，資金、技術(shù)、市場(chǎng)、時(shí)機(jī)，缺一不可。在這個(gè)過程中，技術(shù)是關(guān)鍵因素，但不是成功的唯一要素。生物制造產(chǎn)業(yè)要發(fā)展成為國(guó)民經(jīng)濟(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)，還有幾方面的問題需要解決。
一是生物制造產(chǎn)業(yè)規(guī)模不小，但滿足替代性需求的企業(yè)較多，真正能做出劃時(shí)代創(chuàng)新產(chǎn)品的企業(yè)，其出現(xiàn)可能還需要等待。
二是相對(duì)于石化制造，目前生物制造的產(chǎn)業(yè)鏈較短。生物制造企業(yè)多數(shù)是 2B 的，2C 的很少，對(duì)經(jīng)濟(jì)和市場(chǎng)的影響力仍十分有限。
三是支撐產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展的內(nèi)容生產(chǎn)、價(jià)值增值等服務(wù)業(yè)態(tài)，在生物制造產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域基本還沒有成形，阻礙了公眾對(duì)生物制造的理解，間接也導(dǎo)致了 2C 的門檻。
歷史始終是最好的老師?；赝畔a(chǎn)業(yè)的發(fā)展可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)年 IBM 這類公司，愿意把計(jì)算設(shè)備從專用轉(zhuǎn)化成民用，然后才有了軟件行業(yè)的興起，才有了今天基于 APP 的服務(wù)行業(yè)的繁榮。
為生物制造產(chǎn)業(yè)找到一種合理的 2C 的硬件平臺(tái)，加速發(fā)展生物制造軟件（酶和菌種）的規(guī)?；ㄖ?，把內(nèi)容生產(chǎn)同樣作為企業(yè)的重要產(chǎn)品，對(duì)生物制造產(chǎn)業(yè)的跨越發(fā)展至關(guān)重要。
生輝 SynBio：你覺得最近幾年，中國(guó)合成生物學(xué)領(lǐng)域最大的變化是什么？從技術(shù)角度看，合成生物學(xué)有哪些里程碑式的突破？
李寅：近年來中國(guó)合成生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，主要得益于在國(guó)家和地方支持下，布局建設(shè)了一批科技平臺(tái)，如中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所（國(guó)家合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心），中國(guó)科學(xué)院合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所 / 中國(guó)科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）合成生物學(xué)院，天津大學(xué)合成生物學(xué)前沿科學(xué)中心，清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)研究中心，北京化工大學(xué)北京軟物質(zhì)科學(xué)與工程高精尖創(chuàng)新中心，上海交通大學(xué)合成科學(xué)創(chuàng)新研究中心，江南大學(xué)未來食品科學(xué)中心等。
依托這些合成生物科技平臺(tái)，一大批青年人才成長(zhǎng)起來。他們有從海外學(xué)成回來的，也有在國(guó)內(nèi)一路成長(zhǎng)起來的，分布在高等院校、研究院所、企業(yè)研發(fā)中心和初創(chuàng)企業(yè)，為中國(guó)合成生物學(xué)的快速發(fā)展奠定了智力基礎(chǔ)。
合成生物學(xué)這兩年開始 “井噴” 式的發(fā)展，從底層技術(shù)的角度，得益于 DNA 測(cè)序、合成、編輯三大技術(shù)的不斷突破和成本的顯著降低。
現(xiàn)在，每一個(gè)研發(fā)單元，都能夠按照自己的設(shè)計(jì)思想，對(duì)自然生物系統(tǒng)進(jìn)行不同程度的設(shè)計(jì)改造，或創(chuàng)建出全新的生物體系。每一個(gè)全新體系的創(chuàng)建、每一次自然極限的突破，都在打破我們認(rèn)知的邊界，發(fā)揮合成生物學(xué)從 “建物致知” 到 “造物致用” 的強(qiáng)大力量。
目前的合成生物學(xué)研究，對(duì)專用研究設(shè)備、設(shè)施和平臺(tái)的依賴性比較強(qiáng)。未來，合成生物學(xué)底層技術(shù)與物聯(lián)網(wǎng)、自動(dòng)控制、大數(shù)據(jù)、人工智能等技術(shù)的結(jié)合，不僅會(huì)大幅降低其從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的門檻，也有可能創(chuàng)造出新的需求。
如同計(jì)算設(shè)備直到個(gè)人計(jì)算機(jī)出現(xiàn)才形成了龐大的產(chǎn)業(yè)需求，真正進(jìn)入了信息時(shí)代；合成生物學(xué)要實(shí)現(xiàn)大規(guī)模發(fā)展，其研發(fā)和應(yīng)用平臺(tái)的云端化、C 端化、個(gè)性化，是非常值得期待的未來方向。
社會(huì)需求和技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)合成生物學(xué)發(fā)展
生輝 SynBio：近年來，合成生物學(xué)發(fā)展迅速，學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界均有很大突破。你覺得背后的原因是什么？你認(rèn)為合成生物學(xué)發(fā)展前景如何？
李寅：近年來合成生物學(xué)的快速發(fā)展，社會(huì)需求拉動(dòng)和技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)兩個(gè)方面的因素都有。
從社會(huì)需求方面看，面臨人口增長(zhǎng)和老齡化、資源能源短缺、氣候與環(huán)境變化這些問題，人類的可持續(xù)發(fā)展如何實(shí)現(xiàn)，需要有新的解決方案。
從技術(shù)創(chuàng)新方面看，DNA 的讀、寫、改技術(shù)的低成本化和高通量化，使我們能夠按照人類的意愿，對(duì)生物體系進(jìn)行人工設(shè)計(jì)、改造和創(chuàng)建。
在 “碳達(dá)峰、碳中和” 的背景下，合成生物是實(shí)現(xiàn)物質(zhì)財(cái)富可持續(xù)增長(zhǎng)的重要途徑。
一方面，“雙碳” 目標(biāo)給各類 “低碳” 產(chǎn)業(yè)路徑提供了強(qiáng)大的政策動(dòng)力；另一方面，碳交易、碳市場(chǎng)等快速成熟的機(jī)制，也在一定程度上為這些替代技術(shù)快速上馬和迭代提供了成本補(bǔ)貼和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，引導(dǎo)了各類制造企業(yè)不斷投入合成生物學(xué)驅(qū)動(dòng)的企業(yè)轉(zhuǎn)型。
假設(shè) 70% 的化工產(chǎn)品以及 300 萬種新分子能夠通過合成生物實(shí)現(xiàn)制造，2025-2030 年將是合成生物制造的快速成長(zhǎng)期，而 2030-2060 則將是合成生物制造的爆發(fā)增長(zhǎng)期。
我們可以樂觀地預(yù)計(jì)，到 2060 年，全球合成生物制造形成的產(chǎn)值，將超過 10 萬億美元，發(fā)展空間是巨大的。
生輝 SynBio：從國(guó)家戰(zhàn)略的角度來看，合成生物學(xué)已被提到很高的戰(zhàn)略地位，如剛發(fā)布的 “十四五” 生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃，你覺得未來幾年，有哪些方面的進(jìn)展能令合成生物學(xué)再上一個(gè)臺(tái)階？
李寅：從生命科學(xué)學(xué)科發(fā)展的角度看，合成生物學(xué)本質(zhì)上是高階、高版本的 DNA 操控技術(shù)。它的發(fā)展，源于我們對(duì)自然界生物多樣性及其重要性的深刻認(rèn)識(shí)。通過學(xué)習(xí)自然、改造自然、超越自然，合成生物學(xué)為實(shí)現(xiàn)我們所居住星球的可持續(xù)發(fā)展，提供了一種新的可能性。
“十四五” 生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃中，多處提到合成生物學(xué)。確實(shí)，合成生物學(xué)在醫(yī)療、健康、糧食、食品、制造、環(huán)境等領(lǐng)域，都會(huì)發(fā)揮越來越大的作用。
更低成本、更高通量的 DNA 合成技術(shù)，將會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)合成生物學(xué)研究的普及和應(yīng)用；更高效、更精準(zhǔn)、更簡(jiǎn)便的 DNA 編輯技術(shù)，將在醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)和工業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)揮巨大作用；基于人工智能的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)技術(shù)，以及細(xì)胞工廠的高效構(gòu)建和調(diào)控技術(shù)，將會(huì)徹底改寫很多物質(zhì)的合成路線，并會(huì)極大地加速?gòu)?DNA 到產(chǎn)品的速度。
當(dāng)然，如果站在更宏觀的尺度上看，融通 BT 和 IT 的云端化、C 端化、個(gè)性化的生物技術(shù)平臺(tái)，也許會(huì)顛覆未來研發(fā)和應(yīng)用模式，可能會(huì)為合成生物學(xué)的發(fā)展，帶來目前我們還無法想象的更多可能性。
生輝 SynBio：生化環(huán)材一直被認(rèn)為是四大天坑專業(yè)，近年來，生物技術(shù)的發(fā)展或?yàn)樯飶臉I(yè)者帶來了一些曙光，作為從事幾十年生物研究的科學(xué)家，請(qǐng)你談一談您這些年來的心路歷程？
李寅：一部人類發(fā)展的歷史，實(shí)質(zhì)上是人類不斷創(chuàng)新對(duì)資源、能量和信息利用方式的歷史。從科技的角度，凡是具有改變資源、能量和信息利用方式的學(xué)科，長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，都具有強(qiáng)大的生命力。
近百年來，生化環(huán)材四大專業(yè)的創(chuàng)新，一直在改變?nèi)祟惖纳罘绞?，讓我們的環(huán)境更加美好，物質(zhì)更加豐富，生活更加富足。我們可以點(diǎn)出很多很多生化環(huán)材專業(yè)背景改變?nèi)祟惿畹目茖W(xué)家和企業(yè)家。
所以，并不存在所謂的 “天坑” 專業(yè)，關(guān)鍵在于學(xué)習(xí)專業(yè)的人，是否有愿意改變?nèi)祟惏l(fā)展和社會(huì)進(jìn)程的智慧、勇氣和熱情。
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