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Nature最新顛覆研究：全新細胞分裂方式，無需DNA復制
早在 1835 年，德國植物學家雨果·馮·莫爾 (Hugo von Mohl) 首次在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)了綠藻的細胞分裂。在大約一個世紀后，庫爾特·米歇爾(Kurt Michel) 首次通過相差顯微鏡拍攝到細胞分裂。時至今日，我們對于細胞分裂的認知仍為：哺乳動物中體細胞進行有絲分裂，而生殖細胞進行減數(shù)分裂。1953 年，沃森和克里克發(fā)現(xiàn)了 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)，為 DNA 中蘊含的遺傳信息的傳遞提供了解釋，即在有絲分裂過程中，雙螺旋的 DNA 會首先進行解旋和復制，復制好的 DNA 會均分到兩個子細胞中去。
但在最新的 Nature 有一項顛覆認知的發(fā)現(xiàn)：斑馬魚幼魚中一些表面上皮細胞 (surface epithelialcell, SEC) 無需進行 DNA 復制，即可進行分裂。研究者們將這種獨特的分裂方式命名為“asynthetic fission”，即“無合成分裂”。（asynthetic是個人造新詞，即“合成的synthetic”前面加一個否定前綴，意味這種分裂無需 DNA 合成，小編譯為“無合成分裂”）
同期 Nature 進行了評述和解讀
以下為這篇文章的解讀：
小孩長大皮膚相應(yīng)擴張，背后的生物學機制是怎樣的？
我們的身體和器官有表皮組織作為屏障，即保證其相對獨立性，又免受各種外來物質(zhì)的侵擾。我們從小孩長到大人，體積變大了，那么各種器官和組織的表皮也要相應(yīng)地增大，但表皮組織的擴張與器官或生物體生長速率間的一致性的生物學機制，還不是很清楚。
在小鼠皮膚外層中的研究發(fā)現(xiàn)，機械的拉伸可以觸發(fā)表皮干細胞的增殖，細胞擁擠造成的側(cè)向擠壓會促使它們向終末分化細胞進展，并不在分裂。這種機制讓表皮的生長與組織不斷增長的需求相匹配。這些都是細胞層面的研究，在活的生物體中，這種機械控制的生長還沒有被定量地分析過。
模型和方法
發(fā)育過程中的斑馬魚幼魚的表皮細胞與哺乳動物胚胎在很多方面都很像：都有多層的結(jié)構(gòu)，包括基底前體細胞（在組織底層的表面上皮細胞的前體），可以產(chǎn)生分化的基底上層細胞。在哺乳動物中，表面上皮細胞有一層薄的，不透明的最外層死細胞殘骸，即我們熟知的角質(zhì)層細胞；而斑馬魚中，這個表面層包含分化的，具有活力的表面上皮細胞，由黏液覆蓋。這使得這些幼魚通體透明，為高分辨率光學顯微鏡觀測整個生物體提供了絕佳的條件。
臺灣"中研院"的 Chen-Hui Chen 團隊借助斑馬魚皮膚的這一特性，使用一種多種顏色細胞標簽策略 Palmskin（這種方法是在此前 Brainbow 技術(shù)的基礎(chǔ)上進行的改進版），通過熒光蛋白組合在表面上皮細胞中的特異性表達，研究者們可以在身體發(fā)育過程中分析細胞的形狀，追蹤細胞系來研究它們的動態(tài)行為。
整條魚的都被標記上
可以對細胞進行定量的分析
顛覆性發(fā)現(xiàn)——無合成分裂
隨著斑馬魚幼魚的生長，它們身體表面的需求也在相應(yīng)地增長。此前的研究發(fā)現(xiàn)，基底干細胞或前體細胞的分裂能夠較好地滿足這種需求，而終末分化的表面上皮干細胞不會再分裂。然而，在這篇最新的 Nature 中，研究者發(fā)現(xiàn)有相當數(shù)目的表面上皮細胞也可以分裂。這些分裂以一種雙向的方式沿著胚胎的“前后”生長軸。
與此前的工作一致，研究組看到并沒有進行 DNA 復制。然而，他們發(fā)現(xiàn)在不復制它們的遺傳物質(zhì)的情況下，表面上皮細胞依然可以進行兩輪的分裂，產(chǎn)生四個子細胞。在分裂過程中，DNA 含量和細胞尺寸成比例地衰減。作者將這種分裂的模式稱為“asynthetic fission 無合成的分裂”，因為新細胞模塊的合成過程似乎被最小化了。
Asynthetic fission無合成分裂過程：斑馬魚幼魚會快速生長，皮膚中表面上皮細胞必須快速增加，以維持生物體和外界的屏障。擴增皮膚的張力導致了它們分裂，而無需復制DNA。子細胞比母細胞更小，含有更少的生物材料。但加起來有更大的總表面積。
這項研究的重要意義
這種現(xiàn)象非常驚人，因為這種現(xiàn)象出現(xiàn)在健康生物體中。進行正常有絲分裂的細胞，需要通過一系列嚴格的質(zhì)量控制和檢查點，來保障 DNA 被很好地復制和分開；如果 DNA 沒有被完全復制，那么有絲分裂會被阻斷。在哺乳動物中，不進行 DNA 復制就進行分裂的現(xiàn)象還沒看到。此前，在早期胚胎的特定類型（比如蛙和果蠅）中的細胞，在 DNA 復制的抑制劑處理后，還可以分裂；但是“無合成分裂”是如此與眾不同的，因為它出現(xiàn)在生理狀態(tài)下，沒有額外的干擾。
進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，在在幼魚發(fā)育的快速擴張期，“無合成分裂”水平最高；這一時期，增長的表皮覆蓋的需求也最強。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，在斷鰭后的組織再生過程中，“無合成分裂”也會出現(xiàn)。研究者還把它們養(yǎng)到不同的密度（在固定體積的水中魚越多，生長速率越慢），通過實驗來操控幼魚的生長速率。這種操縱導致了表面上皮細胞分裂速率的變化。這些數(shù)據(jù)一起揭示，“無合成分裂”提供了一種靈活的方式來調(diào)控表面上皮面積。
作者還觀察到，四個子細胞的總體積與起始母細胞的相匹配。有了這個基礎(chǔ)，它們用一個簡單的數(shù)學模型，他們預(yù)測“無合成分裂”可以有效增加表面上皮細胞的表面積。令人驚訝的是，然而，細胞的分裂需要更長的時間，比基底表皮細胞的有絲分裂。那么問題來了，“無合成分裂”相比非分裂的細胞拉升或攤平的機制增加它們的表面積，有什么優(yōu)勢呢？一個可能的解釋是，發(fā)生在拉升方向上的細胞分裂可以快速降低組織的機械應(yīng)力，這種機制在哺乳動物細胞培養(yǎng)和早期斑馬魚胚胎發(fā)育過程中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)。
機械敏感的離子通道蛋白 Piezo1 可調(diào)控“無合成分裂”
基于此前研究表面拉升和生長的研究，作者提出了這一的假說：生物體生長產(chǎn)生的組織張力的累積可以控制“無合成分裂”。應(yīng)力感應(yīng)器的主要成員是機械敏感的離子通道蛋白Piezo1。研究者發(fā)現(xiàn) Piezo1 的激活可以導致表面上皮細胞中“無合成分裂”的顯著增加，而 Piezo1 的表達抑制可以減弱分裂，這說明 Piezo1 介導的應(yīng)力感應(yīng)可以控制“無合成分裂”。有趣的是，在 Piezo1 被抑制的幼魚中顯示出正常身體生長速率，盡管缺少了“無合成分裂”。那么問題又來了，基底前體細胞的分裂速率（這可能作為一種補充的機制來產(chǎn)生更多的細胞）是否增加了？或者是否有其他適應(yīng)性的生長機制存在？
展望
理解“無合成分裂”的更多細節(jié)非常重要。研究者發(fā)現(xiàn)細胞周期檢查點或調(diào)控它們的酶的化學抑制，并不會顯著影響“無合成分裂”。然而，這些藥物的系統(tǒng)性副作用使得研究者無法在幾個小時內(nèi)進一步研究它們對表面上皮細胞的影響。在將來，對表面上皮細胞中的細胞周期調(diào)控因子的遺傳操縱，有助于鑒定這種分裂模式是否真的獨立于細胞周期調(diào)控和檢查點。此外，表面上皮細胞中 Piezo1 觸發(fā)的分子機制還不清楚。最后，這種機制是否存在于其他組織和生物中，還有待進一步研究。
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