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Nature：從非生殖細(xì)胞中創(chuàng)造生命，清華丁勝團(tuán)隊(duì)開發(fā)全新化學(xué)誘導(dǎo)全能干細(xì)胞
生命的起點(diǎn)是一個(gè)細(xì)胞。無論是血液、大腦、和肝臟細(xì)胞都可以追溯回這個(gè)單細(xì)胞胚胎或受精卵。在自然界中，精子和卵子結(jié)合產(chǎn)生受精卵，然后分裂和分化并形成一個(gè)完整的有機(jī)體，這一過程是不可逆的。在小鼠等哺乳動(dòng)物中，只有受精卵和二細(xì)胞胚胎具有真正的全能型，在此之后的細(xì)胞會(huì)迅速失去產(chǎn)生生命個(gè)體以及分化形成所有胚內(nèi)和胚外細(xì)胞類型的能力。
在沒有生殖細(xì)胞的情況下，是否以及如何在體外建立代表生命起點(diǎn)的全能干細(xì)胞（TotiSCs），從而找到除自然胚胎孕育之外的其他途徑來創(chuàng)造或復(fù)原生命，一直是生命科學(xué)領(lǐng)域追求的一個(gè)目標(biāo)。它吸引著代代科學(xué)家投入其中，相關(guān)的重大成果更是歷次獲得諾貝爾獎(jiǎng)的青睞。清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授也一直在探究這一生命的終極問題的答案。
2022年6月21日，清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表了題為：Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail 的研究論文。
在這項(xiàng)研究中，丁勝團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種全新的藥物組合——TTNPB、1-Azakenpaulllone、WS6，這三種小分子藥物組合（TAW），可以將小鼠多能干細(xì)胞（PSCs）誘導(dǎo)成具備轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾袡C(jī)體潛能的全能干細(xì)胞（TotiSCs），而且可以在實(shí)驗(yàn)室中保持這些誘導(dǎo)的細(xì)胞的全能型（胚內(nèi)和胚外分化潛力）。研究團(tuán)隊(duì)將這類細(xì)胞命名為——ciTotiSCs（chemically induced totipotent stem cells，化學(xué)誘導(dǎo)的全能干細(xì)胞）。這些細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組和代謝組水平上類似于小鼠全能二細(xì)胞胚胎細(xì)胞。
這項(xiàng)研究提供了一個(gè)明確的化學(xué)藥物組合，在體外定向誘導(dǎo)產(chǎn)生全能干細(xì)胞，從非生殖細(xì)胞中創(chuàng)造生命，這開啟了一個(gè)全新的生命創(chuàng)造研究領(lǐng)域。
這一創(chuàng)新的替代路徑——從更成熟的細(xì)胞，而不是利用生殖細(xì)胞（精子和卵子）獲取生命最早的起始細(xì)胞，具有廣泛的意義。這種以非自然方式創(chuàng)造生命起點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)是生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)“圣杯”。
丁勝于1999年在美國(guó)加州理工學(xué)院獲得化學(xué)學(xué)士學(xué)位，于2003年在斯克里普斯研究所獲得化學(xué)博士學(xué)位。在2003年至2011年間在斯克里普斯研究所化學(xué)系任職助理教授、副教授。2011年在美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校藥物化學(xué)系任職冠名資深研究員及教授。2016年，清華大學(xué)成立藥學(xué)院，丁勝任清華大學(xué)藥學(xué)院首任院長(zhǎng)。
早在2008年，丁勝就率先開展了使用化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究，他也是開發(fā)和應(yīng)用全新化學(xué)手段研究干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)的引領(lǐng)者，一直致力于發(fā)現(xiàn)和鑒定可以調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和功能的小分子化合物。
憑借20年對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的理解以及通過化合物調(diào)節(jié)干細(xì)胞的研究，丁勝帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)選擇并篩選了數(shù)千個(gè)小分子組合。通過多輪分析，他們發(fā)現(xiàn)并最終確定了三種小分子的組合——TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6（TAW），可以將小鼠多能干細(xì)胞誘導(dǎo)成具有全能特性的細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)稱這種分子組合為 TAW 雞尾酒藥物組合。
“TAW 中的每個(gè)字母代表一個(gè)已知的可調(diào)節(jié)特定細(xì)胞命運(yùn)的分子，但直至這項(xiàng)研究才發(fā)現(xiàn)它們誘導(dǎo)全能干細(xì)胞的聯(lián)合作用。” 丁勝表示。
研究團(tuán)隊(duì)詳細(xì)核實(shí)確認(rèn)了 TAW 誘導(dǎo)后的細(xì)胞，包括它們的全能性和非多能性。這些細(xì)胞在所有的轉(zhuǎn)錄組、表觀組和代謝組水平上都通過了嚴(yán)格的分子測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)。例如，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)關(guān)鍵基因在 TAW 細(xì)胞中被開啟。這些基因通常在全能干細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，并被該領(lǐng)域的其他研究學(xué)者奉為確定全能性的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，與多能干細(xì)胞相關(guān)的基因在 TAW 細(xì)胞中處于沉默狀態(tài)。
為進(jìn)一步證明 TAW 細(xì)胞具有真正的全能性，研究團(tuán)隊(duì)在體外測(cè)試了它們的分化潛力，并將其注射到小鼠早期胚胎中以觀察其體內(nèi)的分化潛力。他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞不僅在培養(yǎng)皿中表現(xiàn)出具備真正的全能干細(xì)胞的特點(diǎn)，而且在體內(nèi)還分化成胚內(nèi)和胚外譜系。它們具備發(fā)育成胎兒和周圍卵黃囊和胎盤的潛力，這是普通全能干細(xì)胞的典型特征，而多能細(xì)胞只能發(fā)育成胎兒。
此外，研究團(tuán)隊(duì)在特殊培養(yǎng)條件下培養(yǎng)由 TAW 雞尾酒藥物組合誘導(dǎo)的全能干細(xì)胞時(shí)，新生細(xì)胞也顯示出類似的全能特性。這一觀察結(jié)果表明，TAW 誘導(dǎo)的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中可以保持全能性，從而建立一個(gè)穩(wěn)定的系統(tǒng)。
從mESC 到 ciTotiSC 的化學(xué)定向誘導(dǎo)（OCT4綠色熒光標(biāo)記的是多能干細(xì)胞，MERVL紅色熒光標(biāo)記的是全能干細(xì)胞）
丁勝表示，這一系統(tǒng)非常重要，因?yàn)樗鼘⑹乖S多關(guān)于生命起源的科學(xué)研究成為可能?？茖W(xué)家們可以使用該系統(tǒng)來操縱全能干細(xì)胞，以更好地了解生命開始時(shí)高度協(xié)調(diào)的過程。 從這個(gè)意義上來說，這篇論文邁出了探索生命起源的重要一步，為后續(xù)研究開辟了巨大的機(jī)遇。
此外，對(duì)全能干細(xì)胞的更深入的了解，具有深遠(yuǎn)的意義，為再次創(chuàng)造個(gè)體生命，甚至是加速物種進(jìn)化創(chuàng)造了可能。
丁勝表示，這項(xiàng)研究帶來的許多可能性都會(huì)引發(fā)爭(zhēng)議，雖然這些可能性在遙遠(yuǎn)的未來才會(huì)發(fā)生，但很難預(yù)測(cè)將會(huì)帶來什么社會(huì)倫理問題。在過去十年里，科學(xué)界并為放款對(duì)人類胚胎研究的限制，而在去年，國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）表示將放寬培養(yǎng)人類胚胎不能超過14天的限制，延長(zhǎng)科學(xué)家培養(yǎng)人類胚胎的時(shí)間。
最后，丁勝表示，自己的團(tuán)隊(duì)高度重視倫理，但作為科學(xué)家，自己會(huì)專注于推動(dòng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，為后來的研究者奠定基礎(chǔ)，讓他們將來?yè)碛凶龀鰶Q策的知識(shí)和工具。
丁勝團(tuán)隊(duì)研究成果主要參與者合影
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9
中國(guó)科學(xué)院微生物研究所
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