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與病毒感染和遺傳性代謝疾病相關(guān)的關(guān)鍵蛋白
溶酶體是細(xì)胞中至關(guān)重要的的降解區(qū)室。一些病毒需要溶酶體組織蛋白酶來裂解結(jié)構(gòu)蛋白，因此依賴于功能性GlcNAc-1磷酸轉(zhuǎn)移酶。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)、德國漢堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和基爾大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員尋找了RNA病毒（比如SARS-CoV-2）復(fù)制所必需的的宿主因子。為此，他們在體外培養(yǎng)的人類細(xì)胞中進(jìn)行了全基因組CRISPR/Cas敲除篩選，以探究哪些細(xì)胞在感染某些病毒后能夠存活下來。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月8日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“The human disease gene LYSET is essential for lysosomal enzyme transport and viral infection”。
論文共同第一作者、基爾大學(xué)臨床分子生物學(xué)研究所的Sabrina Jabs教授解釋說：“在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中，我們關(guān)閉了基因組中的幾乎所有基因，然后分析敲除哪個(gè)基因?qū)е逻@些細(xì)胞在病毒感染后仍然存活，因?yàn)檫@種基因敲除使得病毒無法復(fù)制。”
通過這種方式，這些作者在這項(xiàng)新的研究中確定了溶酶體酶轉(zhuǎn)運(yùn)因子（LYSET）對依賴組織蛋白酶的病毒（包括SARS-CoV-2）的感染至關(guān)重要，而在此之前，它的功能是未知的。它對溶酶體的正常運(yùn)作至關(guān)重要，并使人們能夠深入了解一種罕見的溶酶體儲存障礙的產(chǎn)生。LYSET的缺乏導(dǎo)致M6P標(biāo)記的全面喪失和GlcNAc-1磷酸轉(zhuǎn)移酶從高爾基體到溶酶體的錯(cuò)誤定位。Lyset敲除小鼠表現(xiàn)出類似MLII的表型，而且人類致病的LYSET等位基因未能恢復(fù)溶酶體分選缺陷。因此，LYSET是M6P轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制正確運(yùn)作所必需的，而LYSET的突變可以解釋相關(guān)疾病的表型。
與此同時(shí)，在第二項(xiàng)新的研究中，來自德國癌癥研究中心和奧地利維也納生物中心的研究人員通過在確定的營養(yǎng)條件下的遺傳篩選確定了LYSET的特征。他們發(fā)現(xiàn)LYSET在高爾基體中與GlcNAc-1磷酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)合在一起，后者通過甘露糖-6-磷酸修飾將分解酶靶向到溶酶體中。如果沒有LYSET，GlcNAc-1磷酸轉(zhuǎn)移酶因具有一個(gè)親水的跨膜結(jié)構(gòu)域而變得不穩(wěn)定。因此，LYSET缺乏的細(xì)胞缺乏溶酶體酶，并在巨胞飲和自噬貨物的周轉(zhuǎn)方面受到損害。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月8日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins”。
鑒于哺乳動物細(xì)胞可以通過巨胞飲作用（macropinocytosis）和溶酶體對胞外蛋白的分解產(chǎn)生氨基酸，癌細(xì)胞利用這一點(diǎn)在營養(yǎng)不良的腫瘤中生長，LYSET代表了溶酶體酶轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的一個(gè)核心成分，是遺傳性溶酶體儲存障礙的病理機(jī)制的基礎(chǔ)，并可能代表一種抑制癌癥中代謝適應(yīng)的靶標(biāo)。
Jabs說，“大約一年前，我們了解到德國癌癥研究中心（DKFZ）領(lǐng)導(dǎo)的另一項(xiàng)研究，交換了數(shù)據(jù)并決定一起向Science期刊提交我們的研究工作，而不是爭先恐后地發(fā)表發(fā)現(xiàn)，相互競爭。這兩篇論文相互補(bǔ)充，因此協(xié)同它們的發(fā)表是有意義的。”
LYSET對于將可溶性酶運(yùn)送到溶酶體至關(guān)重要
溶酶體含有大量的酶，用于“消化”非細(xì)胞材料以及自身的細(xì)胞材料。它的故障導(dǎo)致這些材料在細(xì)胞內(nèi)積聚。這是造成溶酶體儲存障礙患者嚴(yán)重臨床損害的原因，其中溶酶體儲存障礙是一類遺傳性代謝疾病。Jabs說，“我們的研究確定了LYSET是細(xì)胞內(nèi)一種非常重要的運(yùn)輸機(jī)制的重要調(diào)節(jié)因子。LYSET基因的突變與一種罕見的溶酶體儲存障礙有關(guān)。”
在缺乏LYSET的細(xì)胞中，酶向溶酶體的運(yùn)輸受到嚴(yán)重破壞。除了溶酶體的功能喪失外，敲除LYSET還能阻止某些病毒在細(xì)胞內(nèi)造成損害。這種對細(xì)胞生物學(xué)很重要的運(yùn)輸機(jī)制的新成分的發(fā)現(xiàn)，提供了對細(xì)胞生理學(xué)的重要見解，這與人類遺傳性疾病有關(guān)，同時(shí)也與病毒感染有關(guān)。第二項(xiàng)新的研究也證實(shí)了LYSET對于腫瘤細(xì)胞生長的意義。
進(jìn)一步研究的起點(diǎn)
由于LYSET蛋白以前沒有被表征，未來將進(jìn)行一系列的研究，以進(jìn)一步研究它的功能。例如，一個(gè)問題是LYSET基因的突變是否真的是粘脂貯積?。╩ucolipidosis, ML）的原因，粘脂貯積病是一種嚴(yán)重的遺傳性代謝疾病。在臨床上被診斷為粘脂貯積病的兒童中，約有10%的人的致病基因是未知的。
根據(jù)Jabs的說法，“我們?nèi)缃窨梢苑治鲞@些患者的生物樣本，以確定LYSET基因是否存在突變。我們還對LYSET的結(jié)構(gòu)特征感興趣，這可能有助于我們更好地了解它的工作機(jī)制。暫時(shí)抑制LYSET和溶酶體的運(yùn)輸機(jī)制可能作為一種治療方法，抑制某些腫瘤的生長和防止病毒感染。”
參考資料：
1. Christopher M. Richards et al. The human disease gene LYSET is essential for lysosomal enzyme transport and viral infection. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn5648.
2. Catarina Pechincha et al. Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins. Science, 2022, doi: 10.1126/science.abn5637.
3. Science publication: key protein relevant for viral infection and hereditary disease discovered
https://www.precisionmedicine.de/en/details/news/science-publication-key-protein-relevant-for-viral-infection-and-hereditary-disease-discovered
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