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昆明植物研究所在雜萜類選擇性T型鈣通道調(diào)節(jié)劑的合成研究中取得新進展
發(fā)現(xiàn)新型低壓門控鈣通道(LVGCC)選擇性調(diào)節(jié)劑是當(dāng)前小分子鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的一個重要研究熱點和難點。環(huán)丙烷具有高環(huán)張力和獨特的鍵合特性，是藥物設(shè)計中常用的合成砌塊，其廣泛存在于具有重要生物活性的天然產(chǎn)物及藥物分子(包括LVGCC抑制劑)中。目前，常見的環(huán)丙烷合成方法主要涉及[2 1]型環(huán)加成和1,3-環(huán)化法。基于環(huán)丁烷縮環(huán)合成環(huán)丙烷的方法則相對較少，特別是以α-氯代環(huán)丁酮為底物的縮環(huán)反應(yīng)方法鮮有報道。因此，開發(fā)以環(huán)丁酮為底物的普適性縮環(huán)合成環(huán)丙烷的方法，實現(xiàn)對活性天然產(chǎn)物或藥物分子的骨架編輯，能夠獲得更具結(jié)構(gòu)多樣性的多官能化環(huán)丙烷衍生物，促進對其鎮(zhèn)痛等潛在生物功能的挖掘。
中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點實驗室普諾·白瑪?shù)ぴ鰧ｎ}組近年來通過[2 2]環(huán)加成反應(yīng)和骨架重排策略，對所發(fā)現(xiàn)的多個新穎活性二萜/雜二萜類天然產(chǎn)物開展了化學(xué)合成、結(jié)構(gòu)修飾與功能研究(Angew. Chem. Int. Ed.,2021,60, 12859–12867;Angew. Chem. Int. Ed.,2022,61, e202201684;Org. Lett.,2022, 24, 8104;Org. Lett.,2023,25, 2981;Angew. Chem. Int. Ed.,2024,63, e202313859)。同時，基于前期在雜二萜isoscopariusin A合成中所觀察到的副反應(yīng)，開發(fā)出一種由環(huán)丁酮一碳縮環(huán)重排合成環(huán)丙基酮類化合物的新方法，并由此發(fā)現(xiàn)了具有鎮(zhèn)痛作用的新型雜萜類LVGCC Cav3.2選擇性調(diào)節(jié)劑(圖1)。
圖1文章TOC
所發(fā)展的一步縮環(huán)重排反應(yīng)溫和、高效，可在無金屬催化條件下將α-氯代環(huán)丁酮轉(zhuǎn)化為多取代環(huán)丙基酮。在研究中，通過熱的[2 2]環(huán)加成/二碘化釤還原的兩步法將二或三取代烯烴轉(zhuǎn)化為α-氯代環(huán)丁酮，其涉及11種不同結(jié)構(gòu)類型，包括4種天然骨架產(chǎn)物(圖2);該縮環(huán)反應(yīng)可兼容31種具有不同芳基、雜環(huán)(含氮、氧或硫)或烷基的格氏試劑;共得到44個含多取代環(huán)丙基酮類產(chǎn)物。進一步機理實驗與計算化學(xué)研究表明該反應(yīng)屬于罕見的協(xié)同的類Favorskii重排歷程(圖3)。
圖2 10種α-氯代環(huán)丁酮發(fā)生重排縮環(huán)生成多取代環(huán)丙基酮類化合物
圖3反應(yīng)機理研究
利用這一方法，設(shè)計合成了三個具有新穎6/6/3骨架衍生物(41b、42和43)，發(fā)現(xiàn)其均為新型Cav3.2調(diào)節(jié)劑。電生理實驗顯示41b有效抑制Cav3.2鈣通道活性，其半抑制濃度(IC50)為3.10 μmol/L，且對心血管安全靶點Nav1.5和hERG無明顯影響，顯示出良好的安全性(圖4)。在兩種小鼠疼痛模型中，41b(20 mg/kg)表現(xiàn)出與臨床候選藥物Z944(10 mg/kg)相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果。此外，42和43能夠延緩Cav3.2的失活動力學(xué)而不抑制其峰值電流，展現(xiàn)出與已知化合物不同的新型調(diào)控機制。
圖4 化合物41b的電生理特征
該研究不僅發(fā)展了高效構(gòu)建環(huán)丙基酮的合成方法，也為開發(fā)具有全新作用機制的鎮(zhèn)痛小分子藥物提供了潛在先導(dǎo)分子。相關(guān)研究工作以“Discovery of novel modulators of low-voltage-gated calcium channel Cav3.2 via one-carbon ring contraction of cyclobutanones”為題，在Chinese Chemical Letters上發(fā)表。中國科學(xué)院昆明植物研究所普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯繂T、年寅研究員以及中國科學(xué)院上海有機所薛小松研究員為論文共同通訊作者，昆明植物研究所顏秉超副研究員(化學(xué)工作)、李雪丹博士生(化學(xué)工作)、恭燁博士生(藥理工作)及黃廣龍博士(量化計算，中國科學(xué)院上海有機所)為論文共同第一作者。該研究獲得國家杰出青年科學(xué)基金、NSFC-云南聯(lián)合基金項目、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會、NSFC面上項目及青年基金(C類)等多個項目的支持。
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