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昆明植物所在愈創(chuàng)木烷-桉烷倍半萜雜二聚體合成與抗肝癌活性研究中取得新進展
肝癌是全球范圍內(nèi)第六大惡性腫瘤，致死率高，新發(fā)病例嚴重，中國每年新發(fā)肝癌患者40余萬例，研發(fā)新型治療肝癌藥物具有重要意義。中國科學(xué)院昆明植物研究所陳紀軍研究團隊致力于蒿屬植物中抗肝癌活性倍半萜二聚體的發(fā)現(xiàn)、合成與結(jié)構(gòu)優(yōu)化、作用機制與靶標及創(chuàng)新藥物研究。團隊前期從數(shù)十種蒿屬植物中發(fā)現(xiàn)了系列具有顯著抗肝癌活性的不同結(jié)構(gòu)類型的倍半萜二聚體，作用于肝癌發(fā)生的不同階段和靶標，具有顯著體外、體內(nèi)抗肝癌作用。然而，二聚體在植物中含量極低，深入研究受限。此外，天然來源的倍半萜二聚體多由相同結(jié)構(gòu)類型的倍半萜聚合而成，不同結(jié)構(gòu)類型倍半萜間聚合形成的雜二聚體則較少。
為豐富倍半萜二聚體的結(jié)構(gòu)類型并發(fā)現(xiàn)新型抗肝癌活性化合物，研究團隊以不同結(jié)構(gòu)的植物中高含量倍半萜為底物，設(shè)計并合成了系列結(jié)構(gòu)新穎的愈創(chuàng)木烷-桉烷倍半萜雜二聚體，構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)在骨架中引入鹵素、硫、硒等雜原子可提升抗肝癌活性。其中，KGA-4066活性最為顯著，通過CMap數(shù)據(jù)平臺和生物信息學(xué)分析，并結(jié)合CETSA和DARTS、Knock down等實驗驗證，揭示其作用靶標為周期蛋白依賴性激酶 2 (Cyclin-Dependent Kinase 2,CDK2)。KGA-4066能夠有效抑制CDK2/Cyclin A2相互作用，促進CDK2降解，進而誘導(dǎo)細胞周期阻滯和細胞衰老。在小鼠肝癌動物模型中，該化合物具有顯著的體內(nèi)抗肝癌作用，且安全性良好，為開發(fā)新型抗肝癌候選藥物提供了新的選擇。
近日，該研究工作以Synthesis and discovery of guaianolide‐eudesmanolide heterodimers as CDK2 inhibitors for the treatment of hepatocellular carcinoma為題發(fā)表在《歐洲藥物化學(xué)雜志》(European Journal of Medicinal Chemistry, 2025, 303,118412)。中國科學(xué)院昆明植物研究所李天澤副研究員、李鳳嬌博士研究生為該論文的共同第一作者，陳紀軍研究員為論文通訊作者。本研究工作得到了國家自然科學(xué)基金重點項目、面上項目、云南省科技領(lǐng)軍人才項目和云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人才項目等支持。
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